130Juan Sebastian Loza Chiriboga, et al. Vol. 16 Número 2 2025
RESUMEN
ABSTRACT
Clinical and pharmacogenetic importance of the DPYD gene in the treatment
of fluoropyrimidines in clinical oncology
IMPORTANCIA CLÍNICA Y FARMACOGENÉTICA DEL GEN DPYD EN EL
TRATAMIENTO DE FLUOROPIRIMIDINAS EN ONCOLOGÍA CLÍNICA
(1) MUniversidad Internacional de Valencia. Facultad de Ciencias de la Salud. Bioinformática. Valencia, España.
(2) Universidad Nacional de Chimborazo, Facultad de Ciencias de la Salud, Riobamba, Chimborazo, Ecuador.
(3) Médico General, Clínica Guayaquil, Quevedo, Los Ríos, Ecuador.
(4) Médico General, Clínica Los Pinos - Hospital General, Quito, Pichincha, Ecuador.
(5) Odontólogo General, Investigador independiente, Riobamba, Chimborazo, Ecuador.
(6) Médico General, Investigador independiente, Cuenca, Azuay, Ecuador.
Autor de correspondencia:
Correo electrónico: juansebaslozascience@gmail.com / Teléfono: +593 98 428 3781
Introducción: Las fluoropirimidinas (5-fluorouracilo/capecitabina) son quimioterápicos fundamentales en oncología. La enzima
dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), codificada por el gen DPYD, metaboliza el 80-85% del fármaco. Variantes en DPYD reducen la
actividad enzimática, llevando a la acumulación tóxica del fármaco, con toxicidad grave (10-40% de pacientes) y desenlaces fatales en el 1%.
Objetivo: Sintetizar la evidencia científica actual sobre la relevancia clínica del genotipado del gen DPYD para optimizar la seguridad y eficacia
del tratamiento quimioterapéutico. Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica siguiendo principios PRISMA. Se buscó en PharmGKB,
PubMed y ScienceDirect usando términos como "fluorouracilo", "capecitabina", "farmacogenética", "DPYD". Se incluyeron artículos en
inglés y español, de acceso abierto, entre 2020-2025. Se excluyeron cartas, resúmenes y publicaciones de pago. Resultados: Se identificaron
cuatro variantes críticas (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) asociadas a un riesgo elevado de neutropenia, mucositis,
diarrea severa y riesgo de mortalidad. El genotipado preventivo permite clasificar a los pacientes según su fenotipo metabólico y ajustar la
dosis inicial entre un 25% y 50%. Discusión: La implementación del genotipado de DPYD reduce de manera efectiva la incidencia de toxicidad
grave, mejorando el perfil de seguridad. Sin embargo, su adopción clínica es desigual, con limitaciones importantes en países en desarrollo
debido a la falta de infraestructura, conocimiento y políticas de farmacogenómica. Conclusiones: La farmacogenética de DPYD es crucial para
la seguridad en el uso de fluoropirimidinas, la genotipificación de variantes clave y el ajuste de dosis previenen toxicidades graves.
Palabras claves: fluorouracilo, capecitabina, farmacogenética, quimioterapia
Introduction: Fluoropyrimidines (5-fluorouracil/capecitabine) are fundamental chemotherapeutic agents in oncology. The dihydropyrimidine
dehydrogenase (DPD) enzyme, encoded by the DPYD gene, metabolizes 80–85% of the drug. Variants in DPYD reduce enzymatic activity,
leading to toxic drug accumulation, severe toxicity (occurring in 10–40% of patients), and fatal outcomes in 1% of cases. Objective: To
summarise the current scientific evidence on the clinical relevance of DPYD genotyping, with a view to optimising the safety and efficacy of
chemotherapeutic treatment. Methodology: A literature review was conducted in accordance with PRISMA principles. Databases including
PharmGKB, PubMed, and ScienceDirect were searched using terms such as "fluorouracil," "capecitabine," "pharmacogenetics," and "DPYD."
The study incorporated open-access articles in English and Spanish published between 2020 and 2025. Please note that letters to the
editor, abstracts and paywalled publications were excluded from the study. Results: Four critical variants were identified (c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T, and c.1236G>A/HapB3) associated with an increased risk of neutropenia, mucositis, severe diarrhea, and mortality.
Preventive genotyping allows for patient classification based on metabolic phenotype and initial dose adjustments ranging from 25% to
50%. Discussion: The implementation of DPYD genotyping has been shown to effectively reduce the incidence of severe toxicity, thereby
improving the safety profile. However, its clinical adoption remains inconsistent, with significant limitations in developing countries due to a
lack of specialised infrastructure, clinical awareness, and pharmacogenomic policies. Conclusions: DPYD pharmacogenetics is crucial for the
safety of fluoropyrimidine use; genotyping of key variants and dose adjustment prevent serious toxicities.
Keywords: fluorouracil, capecitabine, pharmacogenetics, chemotherapy
ARTÍCULO DE REVISIÓN Historial del artículo: Recibido: 01/01/2026 · Aceptado: 23/01/2026 · Publicado: 25/01/2026
https://cssn.espoch.edu.ec
iD
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Juan Sebastian Loza Chiriboga ⁽¹⁾ *
Valeria Alexandra Riera Sampedro ⁽²⁾
Alexander José Espinoza Morante ⁽³⁾
Michael Gustavo Miranda Coello ⁽⁴⁾
juansebaslozascience@gmail.com
valeriariera70@gmail.com
alex_espinoza_5@hotmail.com
md.gustavo25@gmail.com
iD
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Dennys Rodrigo Lopez Chavez ⁽⁵⁾
David Santiago Narváez Molina ⁽⁶⁾
dennysrodrigolopez@gmail.com
davidlio08032007@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.47187/cssn.Vol16.Iss2.451
131p. 130-139
IMPORTANCIA CLÍNICA Y FARMACOGENÉTICA DEL GEN DPYD EN EL
TRATAMIENTO DE FLUOROPIRIMIDINAS EN ONCOLOGÍA CLÍNICAVol. 16 Número 2 2025
Desde la introducción de la quimioterapia como
manejo de múltiples enfermedades oncológicas
alrededor de la década de los 40, se ha estudiado
diversos medicamentos así como sus aspectos
positivos y desventajas (1),destacando en este
grupo farmacológico las fluoropirimidinas y entre
ellas 5-fluorouracilo (5-FU) con su profármaco la
capecitabina, considerado uno de los pilares en
el tratamiento de multiples tipos de patologías
oncologicas a nivel global que abarca desde
alteraciones colorrectales, mama, gástrico,
de páncreas hasta de cabeza y cuello (2). Su
mecanismo de acción se centra en la inhibición de
la timidilato sintetasa y la incorporación errónea
de metabolitos en el ADN y ARN, lo que acarrea la
apoptosis de las células tumorales. No obstante, el
régimen terapéutico y su toxicidad ha motivado el
creciente interés en la farmacogenética aplicada
a la oncología (3-4).
Cerca del 80–85% del 5-FU administrado se
metaboliza en el hígado mediante la acción de la
enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),
considerada la principal vía de degradación y
detoxificación de las fluoropirimidinas. Esta
enzima regula cuanto fármaco se degrada y
cuánto permanece activo en el sistema, cuando
existen alteraciones genéticas reducen la actividad
de la DPD y el cuerpo acumula 5-FU e incluso
desencadena toxicidades mortales, este fenómeno
ocurre entre 10% - 40% de los pacientes tratados
y alrededor del 1% puede sufrir desenlaces fatales
(5-6).
La causa más importante son las variantes
genéticas patogénicas del gen DPYD, entre las más
relevantes se encuentran c.1905+1G>A (DPYD 2A),
c.1679T>G, c.2846A>T y finalmente c.1236G>A/
HapB3 (5). Estudios poblacionales recientes revelan
que entre el 5–8% de la población porta alguna
variante con pérdida o reducción funcional y cerca
del 50% de los portadores desarrollan toxicidad
grave si reciben las dosis convencionales (7) .
Ante esta evidencia, instituciones internacionales
han realizado guías clínicas a los profesionales
de salud, como el Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) que propone
una clasificación para el ajuste de dosis basada en
la puntuación de actividad DPYD (DPYD-AS), que
permite clasificar al paciente como metabolizador
normal, intermedio o lento, orientando la dosis
inicial o la contraindicación del tratamiento
según el fenotipo (8) . El Dutch Pharmacogenetics
Working Group (DPWG) y la European Medicines
1. Introducción Agency (EMA) coinciden en la importancia
de llevar a cabo pruebas de DPYD antes de
administrar fluoropirimidinas, especificando que
esta alternativa disminuye de manera significativa
el riesgo de toxicidad grave y mejora el perfil de
seguridad terapéutica (9,10) .
Ante este panorama, surge la necesidad de
sintetizar la evidencia actual bajo la siguiente
pregunta de investigación estructurada
mediante la estrategia PICO: En pacientes con
patologías oncológicas candidatos a tratamiento
con fluoropirimidinas, ¿la implementación del
genotipo preventivo de las variantes críticas del
gen DPYD, en comparación con el régimen de
dosificación estándar sin cribado previo, reduce
significativamente la incidencia de toxicidad severa
y optimiza la seguridad clínica?.
La presente revisión aborda la brecha existente
entre las recomendaciones internacionales de
guías clínicas y la variabilidad en la práctica
oncológica local. A pesar de la evidencia robusta,
la transición hacia una medicina de precisión en el
uso de fluoropirimidinas sigue siendo limitada en
entornos de recursos moderados, por lo que este
estudio justifica la necesidad de estandarizar el
cribado farmacogenético para evitar desenlaces
fatales prevenibles.
2.1 Criterios de elegibilidad
Se realizó una revisión bibliográfica enfocada
en la búsqueda de información actual sobre la
importancia clínica y farmacogenética del gen
DPYD en el tratamiento de fluoropirimidinas
en oncología clínica. Se seleccionaron aquellos
artículos o fuentes de información que
describieron las características y definiciones
sobre farmacogenética del gen DPYD y su
importancia clínica oncológica vinculadas a
las fluoropirimidinas. Se incluyeron artículos
publicados entre el año 2020 y 2025, en idioma
inglés o español y de libre acceso. Se excluyeron
publicaciones antes del 2020, que no abarquen
el tema de farmacogenética del gen DPYD en el
tratamiento de fluoropirimidinas, aquellos que
sean cartas al editor, resúmenes y opiniones, y
que sean de pago.
2.2 Fuentes de información
Para la presente revisión se realizó una búsqueda
detallada en las siguientes bases de datos:
2. Metodología
IMPORTANCIA CLÍNICA Y FARMACOGENÉTICA DEL GEN DPYD EN EL
TRATAMIENTO DE FLUOROPIRIMIDINAS EN ONCOLOGÍA CLÍNICAVol. 16 Número 2 2025
Desde la introducción de la quimioterapia como
manejo de múltiples enfermedades oncológicas
alrededor de la década de los 40, se ha estudiado
diversos medicamentos así como sus aspectos
positivos y desventajas (1),destacando en este
grupo farmacológico las fluoropirimidinas y entre
ellas 5-fluorouracilo (5-FU) con su profármaco la
capecitabina, considerado uno de los pilares en
el tratamiento de multiples tipos de patologías
oncologicas a nivel global que abarca desde
alteraciones colorrectales, mama, gástrico,
de páncreas hasta de cabeza y cuello (2). Su
mecanismo de acción se centra en la inhibición de
la timidilato sintetasa y la incorporación errónea
de metabolitos en el ADN y ARN, lo que acarrea la
apoptosis de las células tumorales. No obstante, el
régimen terapéutico y su toxicidad ha motivado el
creciente interés en la farmacogenética aplicada
a la oncología (3-4).
Cerca del 80–85% del 5-FU administrado se
metaboliza en el hígado mediante la acción de la
enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),
considerada la principal vía de degradación y
detoxificación de las fluoropirimidinas. Esta
enzima regula cuanto fármaco se degrada y
cuánto permanece activo en el sistema, cuando
existen alteraciones genéticas reducen la actividad
de la DPD y el cuerpo acumula 5-FU e incluso
desencadena toxicidades mortales, este fenómeno
ocurre entre 10% - 40% de los pacientes tratados
y alrededor del 1% puede sufrir desenlaces fatales
(5-6).
La causa más importante son las variantes
genéticas patogénicas del gen DPYD, entre las más
relevantes se encuentran c.1905+1G>A (DPYD 2A),
c.1679T>G, c.2846A>T y finalmente c.1236G>A/
HapB3 (5). Estudios poblacionales recientes revelan
que entre el 5–8% de la población porta alguna
variante con pérdida o reducción funcional y cerca
del 50% de los portadores desarrollan toxicidad
grave si reciben las dosis convencionales (7) .
Ante esta evidencia, instituciones internacionales
han realizado guías clínicas a los profesionales
de salud, como el Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) que propone
una clasificación para el ajuste de dosis basada en
la puntuación de actividad DPYD (DPYD-AS), que
permite clasificar al paciente como metabolizador
normal, intermedio o lento, orientando la dosis
inicial o la contraindicación del tratamiento
según el fenotipo (8) . El Dutch Pharmacogenetics
Working Group (DPWG) y la European Medicines
1. Introducción Agency (EMA) coinciden en la importancia
de llevar a cabo pruebas de DPYD antes de
administrar fluoropirimidinas, especificando que
esta alternativa disminuye de manera significativa
el riesgo de toxicidad grave y mejora el perfil de
seguridad terapéutica (9,10) .
Ante este panorama, surge la necesidad de
sintetizar la evidencia actual bajo la siguiente
pregunta de investigación estructurada
mediante la estrategia PICO: En pacientes con
patologías oncológicas candidatos a tratamiento
con fluoropirimidinas, ¿la implementación del
genotipo preventivo de las variantes críticas del
gen DPYD, en comparación con el régimen de
dosificación estándar sin cribado previo, reduce
significativamente la incidencia de toxicidad severa
y optimiza la seguridad clínica?.
La presente revisión aborda la brecha existente
entre las recomendaciones internacionales de
guías clínicas y la variabilidad en la práctica
oncológica local. A pesar de la evidencia robusta,
la transición hacia una medicina de precisión en el
uso de fluoropirimidinas sigue siendo limitada en
entornos de recursos moderados, por lo que este
estudio justifica la necesidad de estandarizar el
cribado farmacogenético para evitar desenlaces
fatales prevenibles.
2.1 Criterios de elegibilidad
Se realizó una revisión bibliográfica enfocada
en la búsqueda de información actual sobre la
importancia clínica y farmacogenética del gen
DPYD en el tratamiento de fluoropirimidinas
en oncología clínica. Se seleccionaron aquellos
artículos o fuentes de información que
describieron las características y definiciones
sobre farmacogenética del gen DPYD y su
importancia clínica oncológica vinculadas a
las fluoropirimidinas. Se incluyeron artículos
publicados entre el año 2020 y 2025, en idioma
inglés o español y de libre acceso. Se excluyeron
publicaciones antes del 2020, que no abarquen
el tema de farmacogenética del gen DPYD en el
tratamiento de fluoropirimidinas, aquellos que
sean cartas al editor, resúmenes y opiniones, y
que sean de pago.
2.2 Fuentes de información
Para la presente revisión se realizó una búsqueda
detallada en las siguientes bases de datos:
2. Metodología
132Juan Sebastian Loza Chiriboga, et al. Vol. 16 Número 2 2025
3. Resultados
PharmGKB, PubMed y ScienceDirect. Además
se recolectó información de revistas como BMC
Genomics, BMC Bioinformatics, Nature y PLOS
Computational Biology.
2.3 Estrategia de búsqueda
Si bien no es una revisión sistemática, se utilizó la
guía PRISMA 2020 para discriminar los artículos
según los criterios de inclusión definidos. Para la
búsqueda de información se utilizaron palabras
clave tales como: fluorouracilo, capecitabina,
farmacogenética, quimioterapia, las cuáles fueron
citadas en las bases de datos anteriormente
expuestas, mediante el uso de operadores
booleanos.
Identificación de estudios vía bases de datos y
registros:
• Registros Identificados de:
- PubMed (n= 68)
- ScienceDirect (n=45)
- PharmGKB (n=29)
- Total de registros iniciales (n=142)
• Registros eliminados antes del cribado:
- Registros duplicados eliminados (n=47)
- Registros destinados a cribado (n=95)
Cribado (Screening):
• Registros cribados por título y resumen
(n=95)
• Registros excluidos (n=55)
- Motivos: No relacionados con toxicidad
clínica, estudios preclínicos/ animales, o
idiomas distintos al inglés/español.
• Informes buscados para recuperación (n=40)
• Informes no recuperados (n=0)
Elegibilidad:
• Informes evaluados para elegibilidad - texto
completo (n=40)
• Informes excluidos (n=3)
- Motivos: Reportes de casos aislados con
variantes no estandarizadas (n=1), estudios
con datos estadísticos incompletos (n=2).
Inclusión:
• Estudios totales incluidos en la revisión
(n=37)
- Síntesis cualitativa (n=37)
- Síntesis cuantitativa/ comparativa (n=12
estudios con datos de cohorte robustos)
A continuación, en el gráfico 1 se resume la
siguiente información:
2.4 Proceso de extracción de datos
Primeramente, a partir de los algoritmos de
búsqueda se obtuvieron múltiples artículos de los
cuales se les aplicó tres filtros (año, libre acceso
y artículo de investigación). Se seleccionaron
aquellos que cumplían con los criterios de
inclusión, es decir como tema principal tenían
la importancia clínica y farmacogenética del gen
DPYD en el tratamiento de fluoropirimidinas en
oncología clínica. Posteriormente, se utilizaron
tablas de Excel donde se analizaron los artículos
seleccionados y se identificaron diferentes
aspectos como los objetivos y resultados
2.5 Consideraciones éticas
En el presente estudio no se realizaron toma de
muestras en seres humanos, sin embargo, se llevó
un proceso automatizado y transparente para
seleccionar y utilizar la bibliografía de interés.
2.6 Limitaciones
La mayoría de estudios y publicaciones sobre la
farmacogenética del gen DPYD en el tratamiento
de fluoropirimidinas es publicado a partir de 2020,
por lo que limitó a la búsqueda más antigua de
bibliografía, por otro lado, una limitación relevante
(motivo que llevó a hacer el presente trabajo) es la
falta de información sobre la farmacogenética del
gen DPYD aplicados a la oncología clínica, por lo
que se limitó a utilizar los que actualmente existen.
La calidad metodológica de los estudios incluidos
se evaluó mediante la herramienta Newcastle-
Ottawa Scale (NOS) para estudios de cohortes y
casos -controles, y el JBI Critical Appraisal Checklist
para revisiones sistemáticas. Dos revisores
evaluaron de forma independiente el riesgo de
sesgo, considerando la selección de participantes,
la comparabilidad y la medición del resultado
(toxicidad). Solo se incluyeron estudios con una
puntuación mayor o igual de 6/9 en la escala NOS
para asegurar la validez de las conclusiones.
La farmacogenética del gen DPYD y el tratamiento
con fluoropirimidinas en oncología clínica revelo
cuán importante es la detección de polimorfismos
3. Resultados
PharmGKB, PubMed y ScienceDirect. Además
se recolectó información de revistas como BMC
Genomics, BMC Bioinformatics, Nature y PLOS
Computational Biology.
2.3 Estrategia de búsqueda
Si bien no es una revisión sistemática, se utilizó la
guía PRISMA 2020 para discriminar los artículos
según los criterios de inclusión definidos. Para la
búsqueda de información se utilizaron palabras
clave tales como: fluorouracilo, capecitabina,
farmacogenética, quimioterapia, las cuáles fueron
citadas en las bases de datos anteriormente
expuestas, mediante el uso de operadores
booleanos.
Identificación de estudios vía bases de datos y
registros:
• Registros Identificados de:
- PubMed (n= 68)
- ScienceDirect (n=45)
- PharmGKB (n=29)
- Total de registros iniciales (n=142)
• Registros eliminados antes del cribado:
- Registros duplicados eliminados (n=47)
- Registros destinados a cribado (n=95)
Cribado (Screening):
• Registros cribados por título y resumen
(n=95)
• Registros excluidos (n=55)
- Motivos: No relacionados con toxicidad
clínica, estudios preclínicos/ animales, o
idiomas distintos al inglés/español.
• Informes buscados para recuperación (n=40)
• Informes no recuperados (n=0)
Elegibilidad:
• Informes evaluados para elegibilidad - texto
completo (n=40)
• Informes excluidos (n=3)
- Motivos: Reportes de casos aislados con
variantes no estandarizadas (n=1), estudios
con datos estadísticos incompletos (n=2).
Inclusión:
• Estudios totales incluidos en la revisión
(n=37)
- Síntesis cualitativa (n=37)
- Síntesis cuantitativa/ comparativa (n=12
estudios con datos de cohorte robustos)
A continuación, en el gráfico 1 se resume la
siguiente información:
2.4 Proceso de extracción de datos
Primeramente, a partir de los algoritmos de
búsqueda se obtuvieron múltiples artículos de los
cuales se les aplicó tres filtros (año, libre acceso
y artículo de investigación). Se seleccionaron
aquellos que cumplían con los criterios de
inclusión, es decir como tema principal tenían
la importancia clínica y farmacogenética del gen
DPYD en el tratamiento de fluoropirimidinas en
oncología clínica. Posteriormente, se utilizaron
tablas de Excel donde se analizaron los artículos
seleccionados y se identificaron diferentes
aspectos como los objetivos y resultados
2.5 Consideraciones éticas
En el presente estudio no se realizaron toma de
muestras en seres humanos, sin embargo, se llevó
un proceso automatizado y transparente para
seleccionar y utilizar la bibliografía de interés.
2.6 Limitaciones
La mayoría de estudios y publicaciones sobre la
farmacogenética del gen DPYD en el tratamiento
de fluoropirimidinas es publicado a partir de 2020,
por lo que limitó a la búsqueda más antigua de
bibliografía, por otro lado, una limitación relevante
(motivo que llevó a hacer el presente trabajo) es la
falta de información sobre la farmacogenética del
gen DPYD aplicados a la oncología clínica, por lo
que se limitó a utilizar los que actualmente existen.
La calidad metodológica de los estudios incluidos
se evaluó mediante la herramienta Newcastle-
Ottawa Scale (NOS) para estudios de cohortes y
casos -controles, y el JBI Critical Appraisal Checklist
para revisiones sistemáticas. Dos revisores
evaluaron de forma independiente el riesgo de
sesgo, considerando la selección de participantes,
la comparabilidad y la medición del resultado
(toxicidad). Solo se incluyeron estudios con una
puntuación mayor o igual de 6/9 en la escala NOS
para asegurar la validez de las conclusiones.
La farmacogenética del gen DPYD y el tratamiento
con fluoropirimidinas en oncología clínica revelo
cuán importante es la detección de polimorfismos
133p. 130-139
IMPORTANCIA CLÍNICA Y FARMACOGENÉTICA DEL GEN DPYD EN EL
TRATAMIENTO DE FLUOROPIRIMIDINAS EN ONCOLOGÍA CLÍNICAVol. 16 Número 2 2025
específicos para la prevención de toxicidad grave,
motivo por el cual los estudios analizados enfatizan
la necesidad de implementar una amplia gama de
pruebas genéticas pre-terapéuticas con la finalidad
de brindar seguridad y eficacia de estos agentes
quimioterapéuticos(11).
Definición del DPYD (dihidropirimidina
deshidrogenasa)
El gen DPYD (dihidropirimidina deshidrogenasa) se
encarga de codificar una enzima importante en
el metabolismo de las fluoropirimidinas, fármacos
quimioterapéuticos ampliamente utilizados en el
tratamiento de cáncer, tales como: colorrectales,
de mama, gástricos, de cabeza y cuello. El DPD es
una enzima responsable de inactivar más del 80%
de una dosis administrada de fluoropirimidinas
por medio de una vía catabólica, por lo cual
diferencias en la actividad de DPD puede alterar
drásticamente la concentración de un fármaco
en el cuerpo, obteniendo resultados clínicos muy
variables. Por ejemplo, una actividad reducida de
DPD conlleva a que el fármaco permanezca más
tiempo y en concentraciones altas en el organismo,
aumentando el riesgo de toxicidad (11-12).
Relevancia clínica de las variantes del gen DPYD
Las cuatro variantes: c.2846A>T, c.1236G>A/
HapB3, c.1679T>G, c.1905+1G>A, han sido
consideradas como factores de riesgo de forma
independiente en el desarrollo de efectos
adversos, una revisión sistemática demostró
que existe un mayor riesgo de toxicidad en los
portadores de estas variantes con la posibilidad de
desarrollar efectos adversos graves como diarrea,
mucositis y neutropenia (13-14).
Primera variante: c.2846A>T
La variante cuenta con un solo nucleótido y
una ubicación genética en 1p21.3, se encuentra
codificada en el gen DPYD que pertenece al
cromosoma 1, el mismo que tiene como función
codificar la enzima DPD (dihidropirimidina
deshidrogenasa), especialmente durante el
metabolismo de las fluoropirimidinas, las cuáles
son usadas en el tratamiento de ciertos tipos
de cáncer, sea como monoterapia o en terapia
combinada, cabe destacar que esta variante resulta
de la sustitución del aminoácido de asparagina
por valina en la posición 949 de la proteína DPD,
provocando que la actividad de la enzima DPD
disminuya y acarreando consigo efectos tóxicos
(15–17).
Esta variante c.2846A > T (rs67376798) se
correlaciona con un riesgo relativo de 3,02 veces
mayor de toxicidad moderada a grave inducida por
fluoropirimidinas, ya que afecta el sitio de unión
al sustrato de la enzima y se asocia con toxicidad
en pacientes que reciben 5-FU (18-19)
Para aquellos pacientes que son portadores
heterocigóticos de c.2846A>T se recomienda la
reducción de la dosis inicial de fluoropirimidinas
de al menos un 50%, debido al metabolismo lento,
seguido de un ajuste de dosis individualizado
más monitorización del metabolismo del
fármaco. Además, Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) recomienda
genotipar estas variantes antes de comenzar el
tratamiento (20–22).
Segunda variante: c.1236G>A/HapB3
Está localizada en el gen DPYD, ubicada en el
cromosoma 1:97573863 (cadena delantera),
el cual codifica la enzima dihidropirimidina
deshidrogenasa (DPD), que interviene en
el metabolismo de las fluoropirimidinas,
medicamento quimioterapéutico usado en el
tratamiento de enfermedades oncológicas (23-24).
Esta variante no altera la secuencia de aminoácidos
de la proteína DPD y ha sido utilizada como un
marcador indirecto del haplotipo B3 (HapB3),
sin embargo, presenta la variante intrónica
profunda c.1129-5923C>G (rs75017182), la cual
se asocia a HapB3 y provoca la reducción de la
función enzimática y mediante un metabolismo
intermedio genera un riesgo significativamente
alto de toxicidad (24)
Cabe destacar que en estudios reciente se han
identificado individuos que portan la variante
marcadora c.1236G>A pero no la variante
causal, generando falsos positivos al momento
de genotipar y llevando a reducciones de dosis
innecesarias que podrían comprometer la
eficacia del tratamiento, por lo cual se sugiere
el genotipado directo de la variante funcional
c.1129-5923C>G y la titulación individualizada del
medicamento (5-14-24).
Tercera variante: c.1679T>G
La variante c.1679T>G es una sustitución de un
nucleótido de timina (T) por uno de guanina (G)
en la posición 1679 del gen DPYD. Esta variación
genética resulta en un cambio de aminoácido
de isoleucina a serina en la posición 560 de la
proteína DPD (5-25). Esta variante es un predictor
IMPORTANCIA CLÍNICA Y FARMACOGENÉTICA DEL GEN DPYD EN EL
TRATAMIENTO DE FLUOROPIRIMIDINAS EN ONCOLOGÍA CLÍNICAVol. 16 Número 2 2025
específicos para la prevención de toxicidad grave,
motivo por el cual los estudios analizados enfatizan
la necesidad de implementar una amplia gama de
pruebas genéticas pre-terapéuticas con la finalidad
de brindar seguridad y eficacia de estos agentes
quimioterapéuticos(11).
Definición del DPYD (dihidropirimidina
deshidrogenasa)
El gen DPYD (dihidropirimidina deshidrogenasa) se
encarga de codificar una enzima importante en
el metabolismo de las fluoropirimidinas, fármacos
quimioterapéuticos ampliamente utilizados en el
tratamiento de cáncer, tales como: colorrectales,
de mama, gástricos, de cabeza y cuello. El DPD es
una enzima responsable de inactivar más del 80%
de una dosis administrada de fluoropirimidinas
por medio de una vía catabólica, por lo cual
diferencias en la actividad de DPD puede alterar
drásticamente la concentración de un fármaco
en el cuerpo, obteniendo resultados clínicos muy
variables. Por ejemplo, una actividad reducida de
DPD conlleva a que el fármaco permanezca más
tiempo y en concentraciones altas en el organismo,
aumentando el riesgo de toxicidad (11-12).
Relevancia clínica de las variantes del gen DPYD
Las cuatro variantes: c.2846A>T, c.1236G>A/
HapB3, c.1679T>G, c.1905+1G>A, han sido
consideradas como factores de riesgo de forma
independiente en el desarrollo de efectos
adversos, una revisión sistemática demostró
que existe un mayor riesgo de toxicidad en los
portadores de estas variantes con la posibilidad de
desarrollar efectos adversos graves como diarrea,
mucositis y neutropenia (13-14).
Primera variante: c.2846A>T
La variante cuenta con un solo nucleótido y
una ubicación genética en 1p21.3, se encuentra
codificada en el gen DPYD que pertenece al
cromosoma 1, el mismo que tiene como función
codificar la enzima DPD (dihidropirimidina
deshidrogenasa), especialmente durante el
metabolismo de las fluoropirimidinas, las cuáles
son usadas en el tratamiento de ciertos tipos
de cáncer, sea como monoterapia o en terapia
combinada, cabe destacar que esta variante resulta
de la sustitución del aminoácido de asparagina
por valina en la posición 949 de la proteína DPD,
provocando que la actividad de la enzima DPD
disminuya y acarreando consigo efectos tóxicos
(15–17).
Esta variante c.2846A > T (rs67376798) se
correlaciona con un riesgo relativo de 3,02 veces
mayor de toxicidad moderada a grave inducida por
fluoropirimidinas, ya que afecta el sitio de unión
al sustrato de la enzima y se asocia con toxicidad
en pacientes que reciben 5-FU (18-19)
Para aquellos pacientes que son portadores
heterocigóticos de c.2846A>T se recomienda la
reducción de la dosis inicial de fluoropirimidinas
de al menos un 50%, debido al metabolismo lento,
seguido de un ajuste de dosis individualizado
más monitorización del metabolismo del
fármaco. Además, Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) recomienda
genotipar estas variantes antes de comenzar el
tratamiento (20–22).
Segunda variante: c.1236G>A/HapB3
Está localizada en el gen DPYD, ubicada en el
cromosoma 1:97573863 (cadena delantera),
el cual codifica la enzima dihidropirimidina
deshidrogenasa (DPD), que interviene en
el metabolismo de las fluoropirimidinas,
medicamento quimioterapéutico usado en el
tratamiento de enfermedades oncológicas (23-24).
Esta variante no altera la secuencia de aminoácidos
de la proteína DPD y ha sido utilizada como un
marcador indirecto del haplotipo B3 (HapB3),
sin embargo, presenta la variante intrónica
profunda c.1129-5923C>G (rs75017182), la cual
se asocia a HapB3 y provoca la reducción de la
función enzimática y mediante un metabolismo
intermedio genera un riesgo significativamente
alto de toxicidad (24)
Cabe destacar que en estudios reciente se han
identificado individuos que portan la variante
marcadora c.1236G>A pero no la variante
causal, generando falsos positivos al momento
de genotipar y llevando a reducciones de dosis
innecesarias que podrían comprometer la
eficacia del tratamiento, por lo cual se sugiere
el genotipado directo de la variante funcional
c.1129-5923C>G y la titulación individualizada del
medicamento (5-14-24).
Tercera variante: c.1679T>G
La variante c.1679T>G es una sustitución de un
nucleótido de timina (T) por uno de guanina (G)
en la posición 1679 del gen DPYD. Esta variación
genética resulta en un cambio de aminoácido
de isoleucina a serina en la posición 560 de la
proteína DPD (5-25). Esta variante es un predictor
134Juan Sebastian Loza Chiriboga, et al. Vol. 16 Número 2 2025
clínicamente relevante de la toxicidad asociada
a las fluoropirimidinas, una clase de fármacos
ampliamente utilizados en el tratamiento de
diversos tipos de cáncer (5-7-26).
La detección de esta variante permite clasificar a
los pacientes como metabolizadores intermedios.
Para estos pacientes, se recomienda una reducción
inicial de la dosis del fármaco, seguida de un ajuste
basado en la tolerancia y la aparición de toxicidad
(25-28).
Cuarta variante: c.1905+1G>A
Es una mutación que se encuentra en un sitio
importante de empalme (splice site) del gen DPYD.
Se produce por el cambio de una guanina (G) por
una adenina (A) en la primera posición del intrón
14, esto provoca un cambio en el proceso de corte
y empalme del ARN mensajero. Esta mutación
hace que no exista el exón 14 en el transcrito
final, lo cual genera una proteína DPD alterada y
no funcional razón por la cual es catalogada como
una variante de no función(27-29-30).
Debido a que la enzima DPD es esencial en
el metabolismo de las fluoropirimidinas,
medicamentos esenciales para el tratamiento de
algunos tipos de cáncer, los pacientes portadores
de la variante con una copia del alelo mutado
tienen una actividad reducida de esta enzima
lo cual disminuye la capacidad de metabolizar
y eliminar este tipo de fármacos, provocando la
acumulación de metabolitos tóxicos. Clínicamente
esto representa un riesgo elevado de toxicidad
severa o fatal tras la administración de dosis
normales de fluoropirimidinas que pueden
provocar manifestaciones clínicas como:
“neutropenia severa, mucositis, diarrea grave y
eritrodisestesia palmoplantar” (14-31-32).
Las guías recomiendan la reducción del 50% de
la dosis de fluoropirimidinas y se ha evidenciado
que esto disminuye la frecuencia de toxicidad
severa a un 31%. Sin embargo, se recomienda la
monitorización de la toxicidad, ya que algunos
pacientes pueden requerir ajustes adicionales de
la dosis (4-21-33).
Manifestaciones clínicas según la variante
Las fluoropirimidinas utilizadas para el tratamiento
de tumores sólidos pueden provocar entre el
10-40% de las toxicidades graves debidos a las
variantes en el gen DPYD de los pacientes que los
utilizan (34).
La variante c.2846A>T (rs67376798) presenta
algunas manifestaciones clínicas en paciente
portadores de la misma un mayor riesgo de
neutropenia, mielosupresión, náuseas, vómitos,
diarrea, infecciones (4-35).
La variante c.1679T>G produce manifestaciones
clínicas tales como mucositis, diarrea severa,
neutropenia profunda, infecciones graves, mayor
toxicidad hematológica y muerte (28-35).
La variante c.1905+1G>A presenta manifestaciones
clínicas similares a c.1679T>G que son las
siguientes: diarrea, mucositis, neutropenia severa,
trombocitopenia, toxicidad gastrointestinal grave
y riesgo de muerte (4).
Por último las principales manifestaciones
clínicas de la variante c.1236G>A/HapB3 incluyen
principalmente “mucositis, diarrea, neutropenia y
eritrodisestesia palmoplantar” (4-28-35).
A continuación, en la tabla 1 se resume la siguiente
información:
Impacto clínico de la implementación del
genotipado y ajuste de la dosis
En los últimos años dentro de la práctica clínica
oncológica, el genotipado del gen DPYD ha
demostrado mucha importancia especialmente
antes del inicio de terapias con fluoropirimidinas,
siendo el principal objetivo de esta implementación
la reducción significativa de las toxicidades
graves. En varios estudios se ha demostrado
que la incidencia de toxicidad grave es mayor
en portadores de algunas de las variantes de
interés en comparación con los no portadores,
lo cual pone en evidencia el beneficio directo de
la reducción de las dosis de forma individualizada
especialmente en los pacientes portadores de
alguna variante (7).
En el caso de las variantes de alto riesgo como
son c.1905+1G>A, c.1679T>G que se caracterizan
por presentan una pérdida casi completa de la
actividad enzimática se recomienda una reducción
de la dosis inicial fluoropirimidinas de al menos
el 50% según guías como la del Consorcio para
la Implementación de la Farmacogenética Clínica
y consenso de sociedades científicas como
la Sociedad Española de Oncología Médica y
la Sociedad Española de Farmacogenética y
Farmacogenómica. Por otro lado, en el caso de las
variantes de acción reducida c.2846A>T, c.1236G>A
es necesaria una reducción del 25-50% de las dosis
para disminuir el riesgo de toxicidad resaltando la
clínicamente relevante de la toxicidad asociada
a las fluoropirimidinas, una clase de fármacos
ampliamente utilizados en el tratamiento de
diversos tipos de cáncer (5-7-26).
La detección de esta variante permite clasificar a
los pacientes como metabolizadores intermedios.
Para estos pacientes, se recomienda una reducción
inicial de la dosis del fármaco, seguida de un ajuste
basado en la tolerancia y la aparición de toxicidad
(25-28).
Cuarta variante: c.1905+1G>A
Es una mutación que se encuentra en un sitio
importante de empalme (splice site) del gen DPYD.
Se produce por el cambio de una guanina (G) por
una adenina (A) en la primera posición del intrón
14, esto provoca un cambio en el proceso de corte
y empalme del ARN mensajero. Esta mutación
hace que no exista el exón 14 en el transcrito
final, lo cual genera una proteína DPD alterada y
no funcional razón por la cual es catalogada como
una variante de no función(27-29-30).
Debido a que la enzima DPD es esencial en
el metabolismo de las fluoropirimidinas,
medicamentos esenciales para el tratamiento de
algunos tipos de cáncer, los pacientes portadores
de la variante con una copia del alelo mutado
tienen una actividad reducida de esta enzima
lo cual disminuye la capacidad de metabolizar
y eliminar este tipo de fármacos, provocando la
acumulación de metabolitos tóxicos. Clínicamente
esto representa un riesgo elevado de toxicidad
severa o fatal tras la administración de dosis
normales de fluoropirimidinas que pueden
provocar manifestaciones clínicas como:
“neutropenia severa, mucositis, diarrea grave y
eritrodisestesia palmoplantar” (14-31-32).
Las guías recomiendan la reducción del 50% de
la dosis de fluoropirimidinas y se ha evidenciado
que esto disminuye la frecuencia de toxicidad
severa a un 31%. Sin embargo, se recomienda la
monitorización de la toxicidad, ya que algunos
pacientes pueden requerir ajustes adicionales de
la dosis (4-21-33).
Manifestaciones clínicas según la variante
Las fluoropirimidinas utilizadas para el tratamiento
de tumores sólidos pueden provocar entre el
10-40% de las toxicidades graves debidos a las
variantes en el gen DPYD de los pacientes que los
utilizan (34).
La variante c.2846A>T (rs67376798) presenta
algunas manifestaciones clínicas en paciente
portadores de la misma un mayor riesgo de
neutropenia, mielosupresión, náuseas, vómitos,
diarrea, infecciones (4-35).
La variante c.1679T>G produce manifestaciones
clínicas tales como mucositis, diarrea severa,
neutropenia profunda, infecciones graves, mayor
toxicidad hematológica y muerte (28-35).
La variante c.1905+1G>A presenta manifestaciones
clínicas similares a c.1679T>G que son las
siguientes: diarrea, mucositis, neutropenia severa,
trombocitopenia, toxicidad gastrointestinal grave
y riesgo de muerte (4).
Por último las principales manifestaciones
clínicas de la variante c.1236G>A/HapB3 incluyen
principalmente “mucositis, diarrea, neutropenia y
eritrodisestesia palmoplantar” (4-28-35).
A continuación, en la tabla 1 se resume la siguiente
información:
Impacto clínico de la implementación del
genotipado y ajuste de la dosis
En los últimos años dentro de la práctica clínica
oncológica, el genotipado del gen DPYD ha
demostrado mucha importancia especialmente
antes del inicio de terapias con fluoropirimidinas,
siendo el principal objetivo de esta implementación
la reducción significativa de las toxicidades
graves. En varios estudios se ha demostrado
que la incidencia de toxicidad grave es mayor
en portadores de algunas de las variantes de
interés en comparación con los no portadores,
lo cual pone en evidencia el beneficio directo de
la reducción de las dosis de forma individualizada
especialmente en los pacientes portadores de
alguna variante (7).
En el caso de las variantes de alto riesgo como
son c.1905+1G>A, c.1679T>G que se caracterizan
por presentan una pérdida casi completa de la
actividad enzimática se recomienda una reducción
de la dosis inicial fluoropirimidinas de al menos
el 50% según guías como la del Consorcio para
la Implementación de la Farmacogenética Clínica
y consenso de sociedades científicas como
la Sociedad Española de Oncología Médica y
la Sociedad Española de Farmacogenética y
Farmacogenómica. Por otro lado, en el caso de las
variantes de acción reducida c.2846A>T, c.1236G>A
es necesaria una reducción del 25-50% de las dosis
para disminuir el riesgo de toxicidad resaltando la
135p. 130-139
IMPORTANCIA CLÍNICA Y FARMACOGENÉTICA DEL GEN DPYD EN EL
TRATAMIENTO DE FLUOROPIRIMIDINAS EN ONCOLOGÍA CLÍNICAVol. 16 Número 2 2025
4. Discusión
importancia del seguimiento clínico para ajustar
las dosis en pro de conseguir mejores respuestas
evitando efectos graves. A continuación, en la
tabla 2 se resume la siguiente información (36-37)
Es preciso incorporar una tabla que resuma los
estudios que fueron incluidos, por lo cuál se
procede a detallar lo siguiente:
El análisis de la evidencia publicada entre 2023
y 2025 revela una tendencia clara hacia la
consolidación del genotipado de DPYD como
una intervención de alto costo-efectividad.
Los estudios de implementación en entornos
reales, como los de Bignucolo et al. (2023) y
Lau et al. (2023), demuestran que el ajuste de
dosis preventivo no solo reduce la incidencia de
efectos adversos graves en más del 60%, sino
que elimina virtualmente el riesgo de desenlaces
fatales asociados a las variantes c. 1905 + 1G>A y
c.1679T>G. Asimismo, la síntesis de evidencia de
Otero-Torres et al. (2025) subraya que la medicina
de precisión aplicada a las fluoropirimidinas
ya no es una opción teórica, sino un requisito
de seguridad clínica que optimiza los recursos
hospitalarios al evitar complicaciones evitables
de alto costo. Además es importante mencionar
que el 48,6% de la bibliografía utilizada para el
desarrollo de esta revisión bibliográfica pertenece
a los últimos 3 años (2023-2025)
Las cuatro variantes relevantes de Dihidropirimidina
deshidrogenasa son: c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3. La primera es
la más relevante y de mayor impacto clínico, ya
que se asocia a toxicidad severa y mortalidad.
CPIC recomienda que ante la presencia de esta
variante se contraindica absolutamente el uso de
fluoropirimidinas debido a la deficiencia completa
de DPD (30)
Entre el 10% y 40% de individuos tratados con
fluoropirimidinas desarrollan toxicidad grave
(grado 3 en adelante), cuyos síntomas incluyen
diarrea grave, vómitos, mucositis, estomatitis,
neuropatía o síndrome mano-pie, también
conocido como eritrodisestesia palmoplantar.
En el 1% de los pacientes la toxicidad puede ser
mortal. (3)
La detección del genotipado de variantes
de DPYD a partir de medicina de precisión
mejoran la atención de pacientes candidatos a
fluoropirimidinas. En el estudio de Zamora et al.
en una muestra de 349 encontraron que el 6.3%
eran portadores de al menos un polimorfismo de
DPYD, siendo el más frecuente c.1236G>A/HapB3
identificado en el 3.7% de la muestra. El efecto
difirió en los portadores según la dosis inicial,
los que iniciaron con la dosis estándar, el 42.9%
tuvieron toxicidad grado 3 o superior, mientras
que los que iniciaron con dosis reducidas, el 16.6%
tuvieron toxicidad igual o mayor a grado 3 (7).
La guía del CPIC (Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium) establece prácticas
de referencia sobre la interpretación de resultados
de genotipado de DPYD y dosificación a partir de
la actividad de las variantes específicas de DPYD.
La puntuación de la actividad de DPYD depende
del fenotipo, siendo metabolizador normal,
intermedio y lento. (8)
Por otro lado, la guía DPWG (Dutch
Pharmacogenetics Working Group) para el
manejo de la interacción gen-fármaco entre
DPYD y fluoropirimidinas presenta una serie
de pasos críticos para la implementación de
directrices farmacogenéticas, entre las que se
encuentran: la elaboración de recomendaciones
clínicas como revisiones sistemáticas; pruebas
preventivas; integración de recomendaciones y
el requerimiento del fenotipado (10)
El consenso de la SEFF (Sociedad Española de
Farmacogenética y Farmacogenómica) junto con
la SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica)
recomiendan la genotipificación de al menos
cuatro variantes de DPYD, a diferencia de CPIC que
recomiendan un abanico más amplio de variantes
conocidas (37).
La EMA (European Medicines Agency)
también recomienda la realización de pruebas
farmacogenéticas para la detección de DPD previo
al inicio del tratamiento con fluoropirimidinas
debido a que los pacientes con deficiencia
completa o parcial de DPD tienen más riesgo de
toxicidad grave (9). Es así como en el estudio de
Gil et al. donde se aplican las recomendaciones de
la EMA en Galicia, España, incluyen el genotipado
de las cuatro variantes de mayor interés para la
prevención de reacciones adversas graves. De una
muestra de 2798, el 96.8% fueron metabolizadores
normales y 3.1% de metabolizadores intermedios
(37).
A pesar de que las guías de CPIC y la EMA
establecen el genotipado de DPYD como una
recomendación de evidencia fuerte, existe una
brecha crítica en la práctica clínica en entornos
IMPORTANCIA CLÍNICA Y FARMACOGENÉTICA DEL GEN DPYD EN EL
TRATAMIENTO DE FLUOROPIRIMIDINAS EN ONCOLOGÍA CLÍNICAVol. 16 Número 2 2025
4. Discusión
importancia del seguimiento clínico para ajustar
las dosis en pro de conseguir mejores respuestas
evitando efectos graves. A continuación, en la
tabla 2 se resume la siguiente información (36-37)
Es preciso incorporar una tabla que resuma los
estudios que fueron incluidos, por lo cuál se
procede a detallar lo siguiente:
El análisis de la evidencia publicada entre 2023
y 2025 revela una tendencia clara hacia la
consolidación del genotipado de DPYD como
una intervención de alto costo-efectividad.
Los estudios de implementación en entornos
reales, como los de Bignucolo et al. (2023) y
Lau et al. (2023), demuestran que el ajuste de
dosis preventivo no solo reduce la incidencia de
efectos adversos graves en más del 60%, sino
que elimina virtualmente el riesgo de desenlaces
fatales asociados a las variantes c. 1905 + 1G>A y
c.1679T>G. Asimismo, la síntesis de evidencia de
Otero-Torres et al. (2025) subraya que la medicina
de precisión aplicada a las fluoropirimidinas
ya no es una opción teórica, sino un requisito
de seguridad clínica que optimiza los recursos
hospitalarios al evitar complicaciones evitables
de alto costo. Además es importante mencionar
que el 48,6% de la bibliografía utilizada para el
desarrollo de esta revisión bibliográfica pertenece
a los últimos 3 años (2023-2025)
Las cuatro variantes relevantes de Dihidropirimidina
deshidrogenasa son: c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3. La primera es
la más relevante y de mayor impacto clínico, ya
que se asocia a toxicidad severa y mortalidad.
CPIC recomienda que ante la presencia de esta
variante se contraindica absolutamente el uso de
fluoropirimidinas debido a la deficiencia completa
de DPD (30)
Entre el 10% y 40% de individuos tratados con
fluoropirimidinas desarrollan toxicidad grave
(grado 3 en adelante), cuyos síntomas incluyen
diarrea grave, vómitos, mucositis, estomatitis,
neuropatía o síndrome mano-pie, también
conocido como eritrodisestesia palmoplantar.
En el 1% de los pacientes la toxicidad puede ser
mortal. (3)
La detección del genotipado de variantes
de DPYD a partir de medicina de precisión
mejoran la atención de pacientes candidatos a
fluoropirimidinas. En el estudio de Zamora et al.
en una muestra de 349 encontraron que el 6.3%
eran portadores de al menos un polimorfismo de
DPYD, siendo el más frecuente c.1236G>A/HapB3
identificado en el 3.7% de la muestra. El efecto
difirió en los portadores según la dosis inicial,
los que iniciaron con la dosis estándar, el 42.9%
tuvieron toxicidad grado 3 o superior, mientras
que los que iniciaron con dosis reducidas, el 16.6%
tuvieron toxicidad igual o mayor a grado 3 (7).
La guía del CPIC (Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium) establece prácticas
de referencia sobre la interpretación de resultados
de genotipado de DPYD y dosificación a partir de
la actividad de las variantes específicas de DPYD.
La puntuación de la actividad de DPYD depende
del fenotipo, siendo metabolizador normal,
intermedio y lento. (8)
Por otro lado, la guía DPWG (Dutch
Pharmacogenetics Working Group) para el
manejo de la interacción gen-fármaco entre
DPYD y fluoropirimidinas presenta una serie
de pasos críticos para la implementación de
directrices farmacogenéticas, entre las que se
encuentran: la elaboración de recomendaciones
clínicas como revisiones sistemáticas; pruebas
preventivas; integración de recomendaciones y
el requerimiento del fenotipado (10)
El consenso de la SEFF (Sociedad Española de
Farmacogenética y Farmacogenómica) junto con
la SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica)
recomiendan la genotipificación de al menos
cuatro variantes de DPYD, a diferencia de CPIC que
recomiendan un abanico más amplio de variantes
conocidas (37).
La EMA (European Medicines Agency)
también recomienda la realización de pruebas
farmacogenéticas para la detección de DPD previo
al inicio del tratamiento con fluoropirimidinas
debido a que los pacientes con deficiencia
completa o parcial de DPD tienen más riesgo de
toxicidad grave (9). Es así como en el estudio de
Gil et al. donde se aplican las recomendaciones de
la EMA en Galicia, España, incluyen el genotipado
de las cuatro variantes de mayor interés para la
prevención de reacciones adversas graves. De una
muestra de 2798, el 96.8% fueron metabolizadores
normales y 3.1% de metabolizadores intermedios
(37).
A pesar de que las guías de CPIC y la EMA
establecen el genotipado de DPYD como una
recomendación de evidencia fuerte, existe una
brecha crítica en la práctica clínica en entornos
136Juan Sebastian Loza Chiriboga, et al. Vol. 16 Número 2 2025
5. Conclusión
8. Referencias bibliográficas
A partir de la evidencia analizada, se concluye
que el genotipado preventivo de las variantes
c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/
HapB3 responde positivamente a la pregunta de
investigación, demostrando ser la estrategia más
eficaz para reducir la toxicidad grado 3-4, la cual
disminuye del 42.9% en portadores sin ajuste al
16.6% en aquellos con dosis individualizada. Los
hallazgos confirman que la farmacogenética del
gen DPYD es el pilar fundamental para transitar
de una dosificación empírica a una oncología de
precisión segura.
Se propone la incorporación obligatoria de testaje
de DPYD en los protocolos nacionales de oncología
antes de la administración de la primera dosis de
5-FU o capecitabina. Asimismo, es imperativo
desarrollar programas de farmacovigilancia
activa y evaluaciones económicas locales que
sustenten el reembolso de estas pruebas en el
1. Jurczyk M, Król M, Midro A, Kurnik-Łucka
M, Poniatowski A, Gil K. Cardiotoxicity of
Fluoropyrimidines: Epidemiology, Mechanisms,
Diagnosis, and Management. J Clin Med
[Internet]. 2021 Sep 27 [cited 2025 Nov
16];10(19):4426. Available from: https://www.
mdpi.com/2077-0383/10/19/4426
2. Grumetti L, Lombardi R, Iannelli F, Pucci B,
Avallone A, Di Gennaro E, et al. Epigenetic
Approaches to Overcome Fluoropyrimidines
Resistance in Solid Tumors. Cancers (Basel)
[Internet]. 2022 Jan 29 [cited 2025 Nov
16];14(3):695. Available from: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/35158962
3. Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM,
Meulendijks D, Frederix GWJ, Kienhuis E, et al.
DPYD genotype-guided dose individualisation
of fluoropyrimidine therapy in patients with
cancer: a prospective safety analysis. Lancet
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16];19(11):1459–67. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30348537
4. Peeters JGC, DuPage M. A PRC1-RNF2 knockout
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Oct 22 [cited 2025 Nov 16];2(10):996–7.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/35121885
5. Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS,
Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U, et al.
Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G,
c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors
of severe fluoropyrimidine-associated toxicity:
a systematic review and meta-analysis of
individual patient data. Lancet Oncol [Internet].
2015 Dec 1 [cited 2025 Nov 16];16(16):1639–50.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/26603945
6. De Falco V, Natalicchio MI, Napolitano S,
Coppola N, Conzo G, Martinelli E, et al. A case
report of a severe fluoropyrimidine-related
toxicity due to an uncommon DPYD variant.
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Nov 16];98(21):e15759. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31124962
de recursos limitados como Ecuador. Mientras que
en Europa el cribado es reembolsado por sistemas
públicos, en la región andina la adopción es casi
nula debido al costo de las pruebas moleculares
y la falta de infraestructura de bioinformática
clínica. Esto genera una inquietud en salud: los
pacientes locales son tratados con dosis estándar
“ciegas”, asumiendo un riesgo de toxicidad severa
que es totalmente prevenible según los estándares
internacionales actuales.
La evidencia revisada muestra una alta
homogeneidad en cuanto al impacto de las
variantes de pérdida de función (DPYD 2A),
lo que otorga un nivel de evidencia 1A a la
recomendación de ajustes de dosis. Sin embargo,
se identificó un vacío importante: la mayoría de
los estudios se centran en poblaciones caucásicas.
Existe una necesidad urgente de investigar
variantes raras específicas de la población
mestiza latinoamericana, donde la arquitectura
genética del gen DPYD podría diferir, invalidando
potencialmente la sensibilidad de los paneles de
genotipado diseñados en el hemisferio norte.
Finalmente, la principal limitación encontrada
en el presente trabajo de revisión bibliográfica
fue la falta de literatura existente sobre la
implementación de pruebas farmacogenéticas
de DPYD, ya que son pocos los consorcios que
recomiendan las buenas prácticas en el ámbito
clínico.
sistema público de salud, dado su impacto directo
en la reducción de costos por hospitalizaciones y
complicaciones críticas.
5. Conclusión
8. Referencias bibliográficas
A partir de la evidencia analizada, se concluye
que el genotipado preventivo de las variantes
c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/
HapB3 responde positivamente a la pregunta de
investigación, demostrando ser la estrategia más
eficaz para reducir la toxicidad grado 3-4, la cual
disminuye del 42.9% en portadores sin ajuste al
16.6% en aquellos con dosis individualizada. Los
hallazgos confirman que la farmacogenética del
gen DPYD es el pilar fundamental para transitar
de una dosificación empírica a una oncología de
precisión segura.
Se propone la incorporación obligatoria de testaje
de DPYD en los protocolos nacionales de oncología
antes de la administración de la primera dosis de
5-FU o capecitabina. Asimismo, es imperativo
desarrollar programas de farmacovigilancia
activa y evaluaciones económicas locales que
sustenten el reembolso de estas pruebas en el
1. Jurczyk M, Król M, Midro A, Kurnik-Łucka
M, Poniatowski A, Gil K. Cardiotoxicity of
Fluoropyrimidines: Epidemiology, Mechanisms,
Diagnosis, and Management. J Clin Med
[Internet]. 2021 Sep 27 [cited 2025 Nov
16];10(19):4426. Available from: https://www.
mdpi.com/2077-0383/10/19/4426
2. Grumetti L, Lombardi R, Iannelli F, Pucci B,
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Approaches to Overcome Fluoropyrimidines
Resistance in Solid Tumors. Cancers (Basel)
[Internet]. 2022 Jan 29 [cited 2025 Nov
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de recursos limitados como Ecuador. Mientras que
en Europa el cribado es reembolsado por sistemas
públicos, en la región andina la adopción es casi
nula debido al costo de las pruebas moleculares
y la falta de infraestructura de bioinformática
clínica. Esto genera una inquietud en salud: los
pacientes locales son tratados con dosis estándar
“ciegas”, asumiendo un riesgo de toxicidad severa
que es totalmente prevenible según los estándares
internacionales actuales.
La evidencia revisada muestra una alta
homogeneidad en cuanto al impacto de las
variantes de pérdida de función (DPYD 2A),
lo que otorga un nivel de evidencia 1A a la
recomendación de ajustes de dosis. Sin embargo,
se identificó un vacío importante: la mayoría de
los estudios se centran en poblaciones caucásicas.
Existe una necesidad urgente de investigar
variantes raras específicas de la población
mestiza latinoamericana, donde la arquitectura
genética del gen DPYD podría diferir, invalidando
potencialmente la sensibilidad de los paneles de
genotipado diseñados en el hemisferio norte.
Finalmente, la principal limitación encontrada
en el presente trabajo de revisión bibliográfica
fue la falta de literatura existente sobre la
implementación de pruebas farmacogenéticas
de DPYD, ya que son pocos los consorcios que
recomiendan las buenas prácticas en el ámbito
clínico.
sistema público de salud, dado su impacto directo
en la reducción de costos por hospitalizaciones y
complicaciones críticas.
137p. 130-139
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